مهارکننده‌هایی که می‌توانند به مقابله با کروناویروس بپردازند/ نقش ژن نئاندرتال در ابتلای افراد به کووید-۱۹ و اچ‌آی‌وی

بررسی جدید پژوهشگران آمریکایی نشان می‌دهد که گروهی از مهارکننده‌ها می‌توانند به مقابله با کروناویروس کمک کنند.

آبادان خبر: "کروناویروس سندروم حاد تنفسی ۲"(SARS-CoV-2)، از پادتن‌های روی سطح پروتئین خوشه‌ای خود برای اتصال به سلول میزبان و ورود به آن استفاده می‌کند. بررسی جدید پژوهشگران آمریکایی نشان می‌دهد که الگوی "N-گلیکوزیلاسیون"(N-glycosylation) کروناویروس، برای فعالیت طبیعی پروتئین خوشه‌ای بسیار مهم است؛ به طوری که فعالیت آن در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از مولکول‌هایی که تولید یا اتصال "N-گلیکان‌های"(N-glycans) پروتئین خوشه‌ای را مهار می‌کنند، کاهش می‌یابد.

ظهور سویه‌های جدید کروناویروس، چالش‌های بزرگی را برای مبارزه جهانی با همه‌گیری بیماری کووید-۱۹ ایجاد کرده است زیرا بسیاری از این سویه‌ها در برابر پادتن‌های ایجاد شده یا واکسن‌های قبلی مقاومت نشان می‌دهند.

پروتئین خوشه‌ای کروناویروس از طریق دامنه اتصال گیرنده خود، به "گیرنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین ۲"(ACE2) روی سلول میزبان متصل می‌شود. اتصال بین دامنه اتصال گیرنده و گیرنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین ۲ سلول میزبان، یک تغییر ساختاری را در پی دارد که به همجوشی غشا و اندوسیتوز ژنوم ویروس منجر می‌شود.

پروتئین خوشه‌ای هم پس از عفونت طبیعی و هم پس از واکسیناسیون، تغییراتی را طی N-گلیکوزیلاسیون تجربه می‌کند.

N-گلیکان‌ها، پروتئین خوشه‌ای و ترکیب دامنه اتصال گیرنده را تثبیت می‌کنند. علاوه بر این، جهش‌هایی که در نواحی خاصی از N-گلیکوزیلاسیون رخ می‌دهند، به کاهش شدید میزان عفونت کاذب منجر می‌شوند. N-گلیکان‌ها علاوه بر اشغال کردن سطوح بزرگ، انعطاف‌پذیر هستند. این کار به آنها امکان می‌دهد تا با پنهان کردن اپیتوپ‌های حیاتی از سلول میزبان، به فرار ایمنی دست یابند.

برای توسعه ضد ویروس‌های مؤثری که N-گلیکان‌ها را هدف قرار می‌دهند، باید اطلاعات بیشتری در مورد نحوه عملکرد این مولکول‌ها طی عفونت کرونا ویروس به دست آورد. شبکه آندوپلاسمی دارای آنزیم‌هایی موسوم به "آلفا-گلوکوسیداز"(α-glucosidases) است که ساختارهای N-گلیکوزیله‌شده برای رسیدن به شکل بالغ خود به آن نیاز دارند.

این پژوهش، نقش N-گلیکوزیلاسیون را در سلول میزبان و کروناویروس را طی عفونت درون‌کشتگاهی مورد بررسی قرار می‌دهد و همچنین، نتایج مهار N-گلیکوزیلاسیون میزبان را گزارش می‌کند.

انسداد جزئی یا کامل N-گلیکوزیلاسیون میزبان، کروناویروس را مهار می‌کند و مانع پیشروی طبیعی عفونت می‌شود. مکانیسم‌های زیادی به عنوان عامل این فرآیند در نظر گرفته شده‌اند؛ از نقص در گیرنده‌های کلیدی که از تهاجم ویروس جلوگیری می‌کند گرفته تا کاهش عفونت‌پذیری.

از بین رفتن آنزیم‌های حیاتی در مسیر N-گلیکوزیلاسیون، به کاهش بیش از نصف عفونت منجر شد. اثرات آنزیم‌ها در کشت خاص بود و انواع گوناگونی از سلول را ترجیح می‌دادند.

هنگامی که این روش روی سلول‌های "Calu-3" به دست آمده از ریه انسان آزمایش شد، نشان داد که استفاده از مهارکننده‌ها برای مسدود کردن این آنزیم‌ها، در چندین مرحله به یک اثر محافظتی در برابر عفونت منجر می‌شود. این مهارکننده‌ها توانستند میزان عفونت کروناویروس را در آزمایش‌ها کاهش دهند.

این نشان می‌دهد که مهارکننده‌های گلیکوزیلاسیون، در کاهش گسترش عفونت مؤثر هستند اما نه در تهاجم ابتدایی.

مهارکننده های N-گلیکوزیلاسیون سلول میزبان، از تهاجم کروناویروس جلوگیری نمی‌کنند. با وجود این، حذف N-گلیکوزیلاسیون پروتئین‌های ویروس که تازه تشکیل شده‌اند، بر بلوغ و تولید ویریون‌های عفونی تأثیر می‌گذارد و از عفونت سلول میزبان جلوگیری می‌کند. حذف N-گلیکان‌ها از سلول‌ها باعث می‌شود که "ویریون‌"(Virion)های معیوب و ناهنجار کمتری روی پروتئین خوشه‌ای منتشر شوند.

تغییر N-گلیکوزیلاسیون میزبان، به کاهش قابل توجه شیوع عفونت کروناویروس منجر می‌شود. هنگامی که مراحل ابتدایی در مسیر هدف قرار گرفتند، تأثیر قوی‌تر بود و با کاهش گسترش عفونت و تولید ویریون عفونی همراه شد.

مهارکننده‌های آلفا-گلوکوسیداز به خوبی توسط بدن تحمل می‌شوند. کاربرد برخی از این داروها پیشتر توسط "سازمان غذا و داروی آمریکا" (FDA) برای سایر بیماری‌ها تأیید شده است. بنابراین اگر این داروها سودمند باشند، شاید بتوان از آنها برای درمان عفونت کروناویروس استفاده کرد.

همه سویه‌های نگران‌کننده کروناویروس به یک اندازه تحت تأثیر مهارکننده‌های گلیکوزیلاسیون قرار گرفتند. شواهد ارائه‌شده در این پژوهش می‌توانند مهار N-گلیکوزیلاسیون را به عنوان یک درمان مستقل و جدید علیه کروناویروس مورد بررسی قرار دهند. علاوه بر این، از این عوامل می‌توان برای افزایش کارایی واکسن‌های کووید-۱۹ کنونی استفاده کرد زیرا گلیکوزیلاسیون معیوب ممکن است کروناویروس را نسبت به پادتن‌های خنثی‌کننده ناشی از واکسن‌ها حساس‌تر کند.

علاوه بر این، N-گلیکان‌های موجود در پروتئین‌های ضروری بعید است که به راحتی جهش پیدا کنند. این ویژگی ممکن است این روش را برای توسعه درمان‌ها مطلوب‌تر کند.

در مجموع می‌توان گفت که بررسی N-گلیکوزیلاسیون در رابطه با بیماری‌های ویروسی ممکن است فرصت‌های جدیدی را نه تنها برای مقابله با کروناویروس، بلکه با شیوع آن در آینده ارائه دهد.

این پژوهش، در مجله "Virology" به چاپ رسید.

گروهی از محققان اخیرا اظهار کرده‌اند، ژن نئاندرتال خطر ابتلای افراد به کووید-۱۹ شدید را افزایش می‌دهد اما ممکن است از افراد در برابر ویروس نقص ایمنی انسانی یا اچ‌آی‌وی(HIV) تا حدی محافظت کند.

گروهی از محققان در یک مطالعه جدید، ارتباط بین یک نوع ژنتیکی که خطر ابتلا به کووید19 شدید را افزایش می‌دهد و از طرفی در برابر ویروس اچ‌ آی‌ وی از فرد تاحدی محافظت می‌کند را شناسایی کرده‌اند.

برخی از افراد با آلوده شدن به کروناویروس سندرم حاد تنفسی ۲ به شدت بیمار می‌شوند در حالی که برخی دیگر فقط علائم خفیف دارند یا اصلا علائمی ندارند. باید بدانید علاوه بر عوامل خطر مانند سن بالا و ابتلا به بیماری‌های مزمن مانند دیابت، ژنتیک ما نیز در خطر ابتلا ما به کووید-۱۹ شدید نقش دارد.

محققان گفتند، در افرادی که حامل آلل خطر کووید-۱۹ در کروموزوم سه بودند، ما شاهد کاهش ۲۷ درصدی خطر ابتلای آنها به اچ آی وی بودیم.

در پاییز ۲۰۲۰، "هوگو زبرگ"(Hugo Zeberg) از موسسه کارولینسکا و "ساوانته پابو"(Svante Pääbo) از موسسه انسان شناسی تکاملی ماکس پلانک اظهار دادند که ما عامل اصلی خطر ژنتیکی برای ابتلا به کووید-۱۹ شدید را از نئاندرتال‌ها به ارث برده‌ایم.

در بهار سال ۲۰۲۱، همین دو محقق این عامل خطر را در دی.ان.ای انسان باستانی مطالعه کردند و مشاهده کردند که فراوانی آن از آخرین عصر یخبندان به طور قابل توجهی افزایش یافته است. در واقع دارا بودن یک نوع ژنتیکی که از نئاندرتال‌ها به ارث رسیده است، به طور غیرمنتظره‌ای رایج شده بود.

هوگو زبرگ نویسنده این مطالعه گفت: این عامل خطر ژنتیکی برای کووید-۱۹ آنقدر رایج بود که من را به فکر فرو برد که آیا واقعا ممکن است این عامل ژنتیکی بتواند از انسان در برابر یک بیماری عفونی دیگر محافظتی ارائه دهد یا خیر.

این عامل خطر ژنتیکی(genetic risk factor) در ناحیه‌ای از کروموزوم ۳(chromosome ۳ ) که از ژن‌های زیادی تشکیل شده، قرار دارد. چندین ژن در مجاورت آن وجود دارد که گیرنده‌های سیستم ایمنی را رمزگذاری می‌کنند. یکی از این گیرنده‌ها "CCR۵" است که توسط ویروس اچ آی وی برای آلوده کردن گلبول‌های سفید استفاده می‌شود. زبرگ دریافت افرادی که عامل خطر ابتلا به کووید-۱۹ را دارند، گیرنده‌های CCR۵ کمتری دارند.

این باعث شد تا او آزمایش کند و دریابد آیا این موضوع خطر ابتلای افراد به اچ آی وی را نیز کاهش می‌دهد یا خیر. او با تجزیه و تحلیل داده‌های بیماران از سه بانک اطلاعات پزشکی دریافت که حاملان عامل خطر ابتلا به کووید-۱۹، ۲۷ درصد کمتر در معرض خطر ابتلا به اچ آی وی قرار دارند.

زبرگ افزد: این امر نشان می‌دهد که چگونه یک گونه ژنتیکی می‌تواند هم برای فرد خوب و هم بد باشد. اگر فردی به کووید-۱۹ مبتلا شود، خبر بد است اما خبر خوب این است که این امر محافظتی در برابر ابتلا فرد به اچ آی وی ارائه می‌کند.

با این حال، از آنجایی که ویروس اچ‌آی‌وی در قرن بیستم پدیدار شده است، محافظت از افراد در برابر این بیماری عفونی باز هم نمی‌تواند توضیح دهد که چرا گونه ژنتیکی کووید-۱۹ در ۱۰ هزار سال پیش در بین انسان‌ها رایج بوده است.

زبرگ در انتها اظهار کرد: گرچه اکنون می‌دانیم که این گونه ژنتیکی عامل کووید-۱۹، محافظتی در برابر عدم ابتلای افراد به اچ آی وی فراهم می‌کند، اما احتمالا در آن زمان و پس از آخرین عصر یخبندان، محافظت در برابر بیماری دیگری بوده که فراوانی آن را افزایش داده است. در این مرحله من تنها می‌توانستم حدس بزنم که چه بیماری باعث افزایش فراوانی آن در ۱۰ هزار سال پیش شده است. آبله یکی از حدسیات من است.

یافته‌های این مطالعه در مجله "PNAS" منتشر شده است.